Uusi väline munasarjasyövän lääkehoidon räätälöintiin
*Yllä olevassa kuvassa näkyy homologisen rekombinaation korjauksen merkkiaine, RAD51 (punainen), korkea-asteisen seroosisen munasarjasyövän kasvainsolujen ytimissä (sininen).
Helsingin ja Turun yliopistojen tutkijat ovat kehittäneet testin, jonka avulla voidaan tunnistaa ne munasarjasyövän potilaat, jotka hyötyvät sekä perinteisestä platinapohjaisesta kemoterapiasta että uudentyyppisistä syöpälääkkeistä, PARP-estäjistä. Kehitetty testi tarjoaa arvokkaan työkalun kliinisen päätöksenteon tueksi.
Munasarjasyöpään liittyy gynekologisista syövistä huonoin ennuste ja korkein kuolleisuus. Vuosikymmeniä munasarjasyövän hoidon kulmakivi on ollut platinapohjainen kemoterapia. Viime aikoina kliiniseen käyttöön on tullut toinen syöpälääkkeiden luokka, PARP:n estäjät, joista on ollut merkittävää hyötyä monille potilaille. PARP:n estäjät ovat mullistaneet munasarjasyövän hoidon, mutta huomattavien sivuvaikutusten ja korkeiden kustannusten vuoksi ne olisi kohdennettava potilaille, jotka todennäköisimmin hyötyvät niistä.
Vastikään kehitetty testi hyödyntää munasarjasyövän tunnettua akilleen kantapäätä: DNA-vaurioiden korjauksen puute.
”Sekä platinapohjainen kemoterapia että PARP-estäjät aiheuttavat vaurioita solun DNA:han. Tämäntyyppiset DNA-vauriot neutraloidaan normaalisti DNA:n korjausmekanismilla, jota kutsutaan homologiseksi rekombinaatioksi. Noin puolessa munasarjasyövistä tämä DNA:n korjausmekanismi on puutteellinen”, sanoo tutkimuksen vastaava kirjoittaja, dosentti Liisa Kauppi.
Platinan ja PARP-estäjien aiheuttamat DNA-vauriot voidaan korjata kasvaimissa, joilla on korkea homologinen rekombinaatiokapasiteetti. Näin ollen nämä kasvaimet ovat vastustuskykyisiä DNA:ta vahingoittaville hoidoille, ja tällaiset potilaat voitaisiin tulevaisuudessa ohjata muiden hoitomuotojen piiriin.
Aiemmin kehitettyjen testien haittojen poistaminen
Nykyiset homologisen rekombinaation puutostestit (HRD-testit), joita käytetään tällä hetkellä klinikoilla, perustuvat kasvaimen DNA:sta saatuihin tietoihin. Näillä DNA:han perustuvilla testeillä on rajoituksia, jotka uusi testi poistaa.
DNA-pohjaiset HRD-testit ilmoittavat kasvaimen ”historiallisen”, mutta ei välttämättä nykyisen homologisen rekombinaatiokapasiteetin. Toisin sanoen, jos kasvain on ollut homologisen rekombinaation puutteellinen joskus sen kehityksen aikana, vaikka näin ei enää olisikaan, DNA-pohjaiset testit luokittelevat kasvaimen HRD:ksi. Tämä on ongelmallista, koska homologisen rekombinaation palautuminen tapahtuu huomattavan usein kasvainsoluissa.
”Testimme havaitsee keskeisen homologisen rekombinaation korjausproteiinin, RAD51:n, toiminnan, minkä ansiosta voimme kvantifioida kunkin kasvaimen homologisen rekombinaatiokapasiteetin”, kertoo väitöskirjatutkija Sanna Pikkusaari.
”Testimme mittaa reaaliaikaisesti, onko homologinen rekombinaatio toiminnassa näytteeksi otetussa kasvainkudoksessa. Jos homologista rekombinaatiota merkitsevä proteiini RAD51 havaitaan, se tarkoittaa, että homologinen rekombinaatio oli aktiivinen kasvaimessa leikkaushetkellä”, Pikkusaari sanoo.
Toinen DNA-pohjaisten testien varoitus on se, että ne edellyttävät yleensä suhteellisen suurta kasvainpitoisuutta näytteessä, jotta homologinen rekombinaatiokapasiteetti voidaan määrittää luotettavasti. Tämä on ongelma erityisesti potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa ennen leikkausta.
”Munasarjasyöpäpotilaiden kasvainnäytteet saadaan usein potilailta, jotka ovat jo saaneet useita platinapohjaisen kemoterapian hoitojaksoja. Jos potilas reagoi hyvin tähän neoadjuvantti-sytostaattihoitoon, leikkaushetkellä kasvainsoluja on jäljellä vain rajallinen määrä. Juuri nämä potilaat hyötyvät todennäköisimmin myös PARP-inhibiittorihoidosta, mutta koska kasvainsolujen määrä on vähäinen, heidän kasvaimensa homologista rekombinaatiokapasiteettia ei voida mitata DNA-pohjaisilla määrityksillä”, Kauppi sanoo.
”Kehitetyllä määrityksellä voidaan ratkaista kasvaimen sisältöön liittyvä ongelma, sillä kudosleikkeistä, joissa on näkyviä merkkiaineita, voidaan paikantaa kasvainsolut ja määrittää homologisen rekombinaation kapasiteetti vain näissä soluissa. Jo muutama sata kasvainsolua näytteessä riittää tuloksen saamiseksi”, Kauppi toteaa.
Tutkimusta rahoittivat pääasiassa Suomen Akatemia, iCAN Digital Precision Cancer Medicine Flagship (iCAN-OVCA-osahanke), Suomen Syöpäsäätiö ja Sigrid Juséliuksen säätiö.
Alkuperäinen julkaisu
Sanna Pikkusaari, Manuela Tumiati, Anni Virtanen, Jaana Oikkonen, Yilin Li, Fernando Perez-Villatoro, Taru Muranen, Matilda Salko, Kaisa Huhtinen, Anna Kanerva, Heidi Koskela, Johanna Tapper, Riitta Koivisto-Korander, Titta Joutsiniemi, Ulla-Maija Haltia, Heini Lassus, Sampsa Hautaniemi, Anniina Färkkilä, Johanna Hynninen, Sakari Hietanen, Olli Carpén, Liisa Kauppi; Functional homologous recombination assay on FFPE specimens of advanced high-grade serous ovarian cancer predicts clinical outcomes. Clin Cancer Res. Feb 2023.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3156
Lisätietoja:
Liisa Kauppi, Associate Professor, University of Helsinki
liisa.kauppi@helsinki.fi