Uusi keuhkosyövän biomarkkeri voi auttaa ennustamaan immuuniterapioiden sopivuutta potilaille

Nyt tunnistettu uusi biomarkkeri ennakoi syöpäkasvaimen kykyä estää kehon immuunijärjestelmän toimintaa.

Syövän hoidossa keskeiseen asemaan nousseet immunoterapiat auttavat puolustusjärjestelmäämme löytämään syöpäsolut ja hyökkäämään niitä vastaan. Hoidot tehoavat kuitenkin vain osalla potilaista ja oikeiden potilaiden tunnistaminen on vaikeaa.

Vastikään Clinical Cancer Research -sarjassa julkaistu havainto uudesta biomarkkerista voi tarjota vastauksia tähän haasteeseen. Tutkimuksen tulosten perusteella inaktiivisen AMPK-entsyymin (lo-P-AMPK) avulla voidaan ennustaa, kuinka hyvin keuhkosyöpäpotilaat reagoivat immunoterapiaan. Tutkimus on osa Helsingin yliopiston ja HUSin yhteistä iCAN-lippulaivahanketta, jonka tavoitteena on kehittää uusia ratkaisuja yksilölliseen syöpälääketieteeseen.

Lisää ymmärrystä syövän kyvystä piiloutua immuunipuolustukselta

Jo jonkin aikaa on tiedetty, että syöpäkasvaimen kyky väistää puolustus- eli immuunijärjestelmäämme on keskeistä syövän kehittymisessä. Kuitenkin vain harvoja syöpäsolujen geenimutaatioita, joilla on kyky kiertää immuunivastetta, on onnistuttu  tunnistamaan.

Tärkeä poikkeus on kasvurajoitegeeni LKB1. Keuhkosyövät, joissa on mutaatioita LKB1-geenissä, reagoivat immunoterapiaan huomattavasti huonommin kuin kasvaimet, joissa näitä mutaatioita ei ole. Siksi tutkijat ovat yrittäneet selvittää, miten LKB1-mutaatio aiheuttaa tämän ilmiön.

Tuoreessa tutkimuksessa iCANin tutkijat havaitsivat, että LKB1-mutaatio auttaa syöpää piiloutumaan immuunijärjestelmältä siten, että mutaatio inaktivoi AMP-riippuvaisen proteiinikinaasin eli AMPK-proteiinin. Tämä puolestaan vähentää immuunijärjestelmän tunnistamien valkuaisten eli antigeenien esittelyä syöpäsolun pinnalla. Tällöin immuunijärjestelmän on vaikeampi havaita syöpäsoluja ja puolustautua niitä vastaan.

Uusi biomarkkeri vahvistettiin keuhkosyöpämallissa

Tutkimuksessa tunnistettu uusi biomarkkeri ennustaa kasvaimen kykyä estää kehon immuunijärjestelmän toimintaa. Biomarkkerina toimii AMPK:n inaktivoitumista mittaava alentunut fosforylaatiotaso (lo-P-AMPK), joka korreloi alentuneen T-solumäärän kanssa.

– Havaitsimme keuhkosyöpäpotilailla selkeän yhteyden inaktiivisen AMPK:n ja alentuneen immuunireaktion välillä, myös ilman LKB1-mutaatioita, kertoo FM Pekka Päivinen, tutkimukseen osallistunut tohtorikoulutettava.  

Keuhkosyöpäpotilailla havaittu yhteys todennettiin keuhkosyöpämallissa, jossa AMPK:n poistaminen johti syövän piiloutumiseen immuunijärjestelmältä ja antigeenien vähäisempään esittelyyn.

– Keuhkosyöpämalli mahdollisti syy-seuraussuhteen osoittamisen LKB1:n, AMPK:n ja antigeenien esittelyn välillä. Kansainvälinen yhteistyö Violletin ja Verschurenin laboratorioiden kanssa oli keskeistä näiden tulosten saavuttamisessa, kertoo julkaisun yhteyshenkilö FT Yan Yan.

Mikäli inaktiivisen AMPK:n käyttö biomarkkerina vahvistetaan esimerkiksi iCAN-hankkeessa käynnissä olevissa potilastutkimuksissa, löydöksestä voi tulla tärkeä työkalu, kun keuhkosyöpäpotilaille harkitaan immunoterapiaa osana hoitoa.

Alkuperäinen artikkeli: Gao Y, Päivinen P, Tripathi S, Domenech-Moreno E, Wong IPL, Vaahtomeri K, Nagaraj AS, Talwelkar SS, Foretz M, Verschuren EW, Viollet B, Yan Y, Mäkelä TP. Inactivation of AMPK leads to attenuation of antigen presentation and immune evasion in lung adenocarcinoma, Clinical Cancer Research, in press. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2049